KIMIA ANTI-VIRAL
SPECTRUM YANG TERTINGGI

Share Tweet Pin it

Ribavirin adalah analog guanosin, yang sendiri mempunyai aktiviti antiviral yang lemah, tetapi dengan ketara meningkatkan keberkesanan interferon standard dan pegylated dalam rawatan jangkitan HCV. Mekanisme tindakan ribavirin tidak dipasang. Penggunaannya membolehkan untuk meningkatkan kekerapan tindak balas virologi yang stabil dengan meningkatkan kesan antiviral dan mencegah gegaran. Keputusan beberapa kajian telah mengesahkan bahawa penggunaan ribavirin dalam dos yang lebih tinggi membawa kepada peningkatan kekerapan tindak balas virologi berterusan, termasuk dalam "pesakit yang sukar" dengan hepatitis C. Untuk memastikan frekuensi tinggi tindak balas yang berterusan, adalah perlu untuk mengelakkan mengurangkan dos ribavirin dan mengekalkan tahap yang tetap. dalam plasma. Ini membantu menghalang peningkatan viremia dan perkembangan kambuh. Ribavirin mempunyai jangka hayat yang panjang kerana pengumpulan darah, dan kesan sampingannya termasuk anemia hemolitik. Apabila memilih dos optimum, keseimbangan perlu dikekalkan antara keberkesanan dan risiko tindak balas yang merugikan. Artikel ini membincangkan peranan ribavirin dalam mengoptimumkan gabungan terapi antiviral.

Pengenalan

Ribavirin adalah analog guanosin, yang digunakan secara meluas dalam kombinasi dengan interferon pegylated pada pesakit dengan hepatitis C kronik. Walaupun 20 tahun penyelidikan, mekanisme tepat tindakannya tidak ditubuhkan. Tahap utama perkembangan rejimen rawatan moden untuk hepatitis C kronik dibincangkan dalam ulasan yang diterbitkan sebelumnya [1,2]. Sebelum kedatangan ribavirin, kekerapan tindak balas virologi berterusan untuk monoterapi dengan interferon standard-a hanya 10-20%. Penyertaan ribavirin menyebabkan peningkatan penunjuk ini menjadi 30-40%. Rawatan dengan interferon pegylated-a dalam kombinasi dengan ribavirin memungkinkan untuk mencapai peningkatan selanjutnya dalam kekerapan tindak balas virologi yang stabil, yang kali pertama melebihi 50%. Akibatnya, kombinasi ini menjadi standard untuk merawat pesakit dengan hepatitis C kronik [1-3].

Hasil kajian Hadziaynnis et al. [4] (Jadual 1) membolehkan kita untuk menganggarkan peranan dos ribavirin dan tempoh rawatan pada pesakit dengan jangkitan HCV. Pada pesakit dengan genotip HCV 1, insiden tindak balas virologi yang berterusan adalah lebih tinggi semasa terapi antivirus 48 minggu dengan peginterferon α-2a (Pegasys, Roche) dan ribavirin (Copegus, Roche), manakala pada pesakit dengan genotip 2 dan 3 ia sama tinggi apabila menetapkan rawatan 24- dan 48 minggu rawatan. Pada pesakit dengan genotip 1, hasilnya meningkat dengan dos ribavirin yang lebih tinggi (1000 mg, jika berat badan adalah 75 kg). Pada masa yang sama, pada pesakit dengan genotip 2 dan 3, peningkatan ribavirin dari 800 mg hingga 1000/1200 mg tidak disertai dengan peningkatan kekerapan tindak balas virologi yang berterusan. Kajian ini menjadi asas bagi penyebaran terapi antiviral pada pesakit dengan genotip yang berlainan virus. Kemudian, kajian lain dijalankan, tujuannya adalah untuk mengkaji rejim optimum ribavirin. Artikel ini membincangkan pemahaman semasa mengenai peranan ubat ini dalam gabungan terapi antiviral hepatitis C kronik, termasuk nilai dos permulaan ribavirin, tempoh penggunaan dan pematuhan terhadap rawatan. Di samping itu, keputusan perintis dan kajian berterusan yang mengkaji pendekatan untuk mengoptimumkan terapi ribavirin dalam kumpulan pesakit tertentu, termasuk pesakit "sukar" (contohnya, dengan genotip 1, jisim badan yang lebih tinggi dan beban virus), dibincangkan.

Jadual 1. Reka bentuk kajian yang dibincangkan dalam kajian.

BBH - tinggi viral load, EPO - epoetin alfa

Mekanisme tindakan ribavirin

Aktiviti tinggi ribavirin terhadap HCV belum disahkan [5-9], dan mekanisme tindakannya masih tidak sepenuhnya jelas. Terdapat pelbagai teori yang menerangkan tindakan ribavirin, yang dikaji semula oleh Dixit dan Perelson [10] (Rajah 1).

Pertama, ribavirin boleh mempunyai kesan menghalang langsung terhadap replikasi RNA HCV (Rajah 1, sasaran 1) [11,12]. Walaupun monoterapi ribavirin menyebabkan penurunan tahap RNA HCV, kesan ini kecil (kira-kira 0.5 log) dan sementara [12]. Kedua, disarankan bahawa ribavirin menghalang aktiviti enzim tuan rumah, inosin monophosphate dehydrogenase (IMPDH) (Rajah 1, sasaran 2) [13]. Ini menyebabkan kekurangan kedai intraselular guanosine triphosphate dan perencatan replikasi virus dengan mengurangkan jumlah guanosine monophosphate, yang diperlukan untuk sintesis RNA virus, atau menggunakan guanosine triphosphate, disertai dengan peningkatan jumlah mutasi virus. Ketiga, ribavirin mungkin mempunyai kesan imunomodulator (Rajah 1, sasaran 3) [14]. Peningkatan imuniti selular dapat menyumbang kepada pembasmian virus. Akhirnya, menurut teori terkini dan paling menarik, ribavirin mengurangkan infeksi dan / atau patogenikitas HCV dengan meningkatkan kekerapan mutasi semasa replikasi virus (Rajah 1, sasaran 4). Apabila virus mereplikasi, kadang-kadang "kesilapan" berlaku, yang membawa kepada rupa quasi-spesies [15]. Apabila ribavi-rin diperkenalkan ke dalam genom bukan guanosine, kadar mutasi meningkat, yang boleh membawa kepada apa yang disebut "kesilapan bencana" [16-18]. Mengumpul bukti bahawa sifat ribavirin ini dapat menentukan aktiviti antiviralnya terhadap virus lain. Walau bagaimanapun, teori ini dipersoalkan oleh sesetengah penyelidik yang tidak mendedahkan peningkatan kekerapan mutasi dengan menggunakan ribavirin [19].

Baru-baru ini, Feld et al. [20] menunjukkan bahawa ribavirin mempengaruhi ekspresi gen pada pesakit dengan hepatitis C. Ia menggunakan ribavirin meningkatkan ekspresi gen yang disebabkan oleh interferon dalam biopsi hati, terutama pada pesakit dengan tindak balas virologi yang cepat. Sebaliknya, pada pesakit dengan tindak balas yang perlahan selepas rawatan dengan ribavirin, perubahan yang lebih jelas dalam isyarat interferon yang diperhatikan.

Walaupun mekanisme tindakan ribavirin belum ditubuhkan, kesan klinikalnya dikaji dengan baik dan dibincangkan di bawah. Sumbangan ribavirin untuk mencapai matlamat utama terapi antiviral - tindak balas virologi yang berterusan - terus dikaji.

Dos yang optimum dan tempoh terapi dengan ribavirin digabungkan dengan peginterferon-a

Selepas penampilan interferon pegylated dalam kajian klinikal, keberkesanan suntikan mingguan ubat-ubatan ini dan penggunaan harian ribavirin dikaji terutamanya. Menggunakan pemodelan matematik, didapati bahawa beban virus sebagai respon terhadap terapi interferon dikurangkan dalam dua atau mungkin tiga fasa [21]. Dalam satu kajian, fasa ketiga (yang bermula pada 7-28 hari) secara signifikan dipercepatkan pada pesakit yang menerima peginterferon α-2a dalam kombinasi dengan ribavirin, berbanding dengan pesakit yang menerima peginterferon α-2a monoterapi [22]. Penulis kajian ini menyimpulkan bahawa terapi kombinasi membantu mengembalikan tindak balas imun, dan kesan ribavirin muncul pada peringkat awal rawatan.

Rajah. 1. Idea moden mengenai mekanisme tindakan ribavirin

(1) Perencatan langsung replikasi virus, (2) perencatan dosis-no-fosfat dehidrogenase, (3) imunomodulasi, (4) sifat mutagenik [10]. GTP - trifosfat guanosin, IMP - monosfos inosin, RdRp - RNA polimerase RNA, RMP, RDP dan RTP - ribavirin mono-, di- dan trifosfat

Menguatkan tindak balas awal untuk terapi gabungan juga membawa kepada peningkatan kekerapan tindak balas virologi berterusan [4,23,24]. Kajian oleh Fried et al. [24] (Jadual 1) pesakit 1121 rawak, dan analisis hasil rawatan dilakukan pada semua pesakit yang menerima sekurang-kurangnya satu dos ubat antivirus. Peginter-feron wasal-2 dirawat dengan 180 μg / minggu dan ribavirin 1000/1200 mg / hari selama 48 minggu (n = 453), interferon α-2b (3 juta IU tiga kali seminggu) dan ribavirin 1000/1200 mg / hari selama 48 minggu (n = 444) atau peginterferon α-2a dan plasebo selama 48 minggu (n == 224). Insiden respons virologi pada akhir kursus gabungan terapi antiviral (69%) sedikit lebih tinggi daripada itu selepas peginterferon α-2a monoterapi (59%), manakala kejadian tindak balas virologi berterusan pada pesakit yang menerima peginterferon α-2a dalam kombinasi dengan ribavirin, adalah jauh lebih tinggi (56%) daripada pesakit yang menerima peginterferon α-2a sahaja (29%). Perbezaan kekerapan tindak balas virologi berterusan dikaitkan dengan kadar pengulangan yang tinggi selepas monoterapi (51% berbanding 19% pada pesakit yang menerima terapi gabungan) [24]. Dalam kajian susulan, 516 pesakit yang menerima peginterferon α-2a 180 μg / minggu dan ribavirin pada dos 800 mg / hari (Jadual I) menilai keputusan pembatalan ribavirin pada pesakit genotip 1, di mana virus tidak dikesan selepas 24 minggu [25]. Pada tarikh yang ditetapkan, RNA HCV berada di bawah ambang pengesanan (50 IU / ml) dalam 69% pesakit. Mereka adalah rawak dan rawatan berterusan dengan peginterferon α-2a dan ribavirin atau peginterferon α-2a sahaja selama 24 minggu lagi. Penarikan ribavirin dikaitkan dengan peningkatan kekerapan pembaharuan viremia semasa rawatan dan kekerapan tindak balas. Oleh itu, kekerapan tindak balas virologi yang stabil pada pesakit yang berhenti mengambil ribavirin selepas 24 minggu (52.8%) adalah jauh lebih rendah daripada pesakit yang terus mengambil dadah sehingga akhir kursus (68.2%; p = 0.004). Ini menunjukkan bahawa penggunaan ribavirin adalah penting bagi penekanan berterusan virus semasa rawatan dengan peginterferon dan pencegahan jangkitan berulang setelah selesai terapi antiviral. Dalam hal ini, penerimaan ribavirin harus diteruskan sejauh mungkin sepanjang rawatan.

Memandangkan pentingnya ribavirin dalam rawatan hepatitis C, usaha besar telah dibuat untuk menentukan dos permulaan yang mencukupi. Dalam kajian fasa rawak antarabangsa yang besar III, ditunjukkan bahawa dos optimum dan tempoh ribavirin dalam kombinasi dengan peginterferon α-2a bergantung kepada genotipe virus [4]. Dalam kajian ini, 1311 pesakit yang cedera yang mendapat peginterferon α-2a pada dos 180 μg / minggu dengan kombinasi ribavirin dengan dos 800 mg / hari selama 24 minggu (kumpulan A) atau 48 minggu (kumpulan C) atau pada dos 1000 / 1200 mg / hari selama 24 minggu (kumpulan B) atau 48 minggu (kumpulan D). Titik akhir utama kajian ini adalah tindak balas virologi yang berterusan - ujian negatif untuk RNA HCV 24 minggu selepas tamat rawatan (80% daripada dos peginterferon dan> 80% daripada ribavirin dos yang dirancang dan meneruskan rawatan untuk> 80% daripada tempoh yang dirancang. Walaupun percubaan untuk menentukan ambang batas tahap penggunaan ubat-ubatan antiviral yang diperlukan untuk rawatan yang berjaya kelihatan menarik, bagaimanapun, pendekatan ini nampaknya terlalu mudah. ​​Hubungan antara pendedahan dadah dan kemungkinan Respon virologi yang stabil mungkin lebih kompleks [26].

Rajah. 2. Pemilihan dos optimum dan tempoh pentadbiran ribavirin dalam kombinasi dengan peginterferon α-2a

Kekerapan tindak balas virologi berterusan pada pesakit yang menerima rawatan 24- atau 48 minggu dengan peginterferon α-2a pada dos 180 μg / minggu dan ribavirin dalam dos standard 1000/1200 mg / hari atau dos tetap 800 mg / hari [4 ]

Jadual 2. Kadar tindak balas pada akhir kursus terapi antiviral dan tindak balas virologi berterusan pada pesakit dengan genotip 1 yang menyelesaikan rawatan dengan peginterferon α-2a dan ribavirin

* Tidak kira pemeliharaan terhadap peginterferon α-2a. ** Kriteria tindak balas pada akhir kursus terapi antiviral (ETR) dan tindak balas virologi berterusan (SVR) adalah keputusan ujian negatif untuk RNA HCV selepas 48 dan 72 minggu, masing-masing. Frekuensi dikira berbanding bilangan pesakit dalam setiap kumpulan. Kadar pengulangan dikira berkaitan dengan bilangan pesakit yang tidak dikesan oleh RNA HCV pada akhir kursus terapi. Untuk mengira nilai p, kaedah Cochran-Armitage digunakan.

Hasil kajian tentang hubungan antara pendedahan kumulatif ribavirin dan kekerapan tindak balas virologi yang berterusan pada pesakit dengan genotip HCV 1 yang mendapat peginterferon OC-2 dan 180 μg / minggu dan ribavirin 1000/1200 mg / hari baru-baru ini telah diterbitkan [27]. Berdasarkan hasil dua percubaan rawak besar [4.24], kejadian tindak balas virologi yang berterusan dan kambuh berbanding dengan pesakit yang mempunyai pematuhan yang berbeza terhadap ribavirin semasa rawatan 48 minggu. Pilihan pematuhan rawatan berikut telah diserlahkan: 97%. Penurunan kecil dalam kepatuhan terhadap ribavirin tidak memberi kesan yang sedikit terhadap kejadian tindak balas virologi yang berterusan, sementara yang kedua menurun dengan ketara jika pematuhan terhadap ribavirin kurang dari 60% daripada sasaran. Secara umum, bahagian pesakit yang mencapai respon virologi yang berterusan, dengan komitmen lebih daripada 97%, adalah dua kali lebih tinggi daripada komitmen sebanyak ≤60% (67% dan 33%, Jadual 2). Di samping itu, penurunan kepatuhan terhadap rawatan dengan ribavirin dikaitkan dengan peningkatan kekerapan relaps (19% dan 54%, Jadual 2). Kesan berkurangnya kepatuhan terhadap rawatan dengan ribavirin juga diperhatikan pada pesakit di mana ia melebihi 97% dalam tempoh 12 minggu pertama selepas permulaan rawatan, tetapi berubah dalam 36 minggu ke depan, serta pada pesakit yang mencapai atau tidak mencapai respon virologi yang cepat (HCV RNA 95 kg, kumpulan D).

Anemia hemolitik disebabkan oleh ribavirin

Ribavirin menembusi sel darah merah, di mana kepekatannya boleh melebihi kepekatan serum sebanyak 60 kali. Dalam erythrocytes, ribavirin fosforilasi kepada triphosphate, yang mengakibatkan pengurangan adenosine trifosfat. Kekurangan yang terakhir diiringi oleh penurunan dalam perlindungan sel dari radikal bebas dan peningkatan pemusnahan sel darah merah oleh sistem reticuloendothelial [32,33]. Dalam hal ini, ribavirin menyebabkan anemia hemolitik bergantung kepada dos dan bergantung kepada dos dalam jumlah yang besar pesakit, yang sering memaksa untuk mengurangkan dosnya dan membatalkan dadah [34]. Walaupun sukar untuk meramalkan perkembangan anemia, korelasi telah dijumpai di antara penurunan paras hemoglobin lebih daripada 1.5 g / dl dalam tempoh 2 minggu pertama selepas memulakan rawatan dengan ribavirin dan penurunan seterusnya dalam kepekatan hemoglobin> 2.5 g / dl dalam 4 minggu [35, 36]. Prediktif lain dari anemia selepas 4 minggu adalah pelepasan kreatinin, bangsa bukan-negroid / Mongoloid, dan sirosis [36]. Dalam sesetengah pesakit, perangsang erythropoietik dapat digunakan dengan berkesan untuk merawat anemia hemolitik yang disebabkan oleh ribavirin [34]. Baru-baru ini, kajian klinikal menunjukkan peningkatan yang ketara dalam kekerapan tindak balas virologi yang berterusan dan penurunan kekerapan tindak balas terhadap latar belakang penggunaan Erythropoietin-A faktor pertumbuhan yang digabungkan dengan dosis ribavirin yang lebih tinggi (sehingga 1600 mg / hari; Walau bagaimanapun, apabila menentukan pelantikan faktor pertumbuhan, kemungkinan kesan yang tidak diingini terhadap sistem kardiovaskular dan risiko komplikasi thromboembolic perlu dipertimbangkan [38].

Hubungan antara dos ribavirin dan kekerapan pengurangan hemoglobin kurang daripada 10 g / dl adalah tidak linear. Kekerapan pengurangan hemoglobin adalah rendah dan perlahan-lahan bertambah dengan peningkatan dos ribavirin hingga kira-kira 15 mg / kg / hari, dan kemudian meningkat secara dramatik jika dos ribavirin melebihi nilai yang ditentukan (Rajah 3 A) [39]. Pada pesakit dengan genotip HCV 1, hubungan antara dos ribavirin dan kebarangkalian tindak balas virologi berterusan juga tidak linear. Kebarangkalian tindak balas adalah kira-kira 40% dalam lingkungan dos 5-10 mg / kg / hari. Ia meningkat secara linear dalam lingkungan 10-20 mg / kg dan mencapai kira-kira 80% dengan peningkatan dos hingga 20 μg / kg (Rajah 3 V) [39]. Memandangkan hubungan non-linear antara dos ribavirin, kekerapan anemia dan tindak balas virologi yang berterusan, ia tidak dapat dikesampingkan bahawa perubahan dalam pendedahan ribavirin boleh mempunyai kesan tidak menentu terhadap risiko anemia dan kekerapan tindak balas virologi yang berterusan.

Rajah. 3. Ketergantungan kekerapan anemia dan tindak balas virologi berterusan terhadap dos ribavirin

(A) Ketergantungan kekerapan anemia pada dos ribavirin pada pesakit yang menerima peginteronon α-2a dan ribavirin dalam dos 800 atau 1000/1200 mg / hari selama 48 minggu [39].

(B) Ketergantungan kekerapan tindak balas virologi yang stabil terhadap dos ribavirin pada pesakit dengan genotip 1 yang mendapat peginterferon α-2a dan ribavirin pada dos 800 atau 1000/1200 mg / hari selama 48 minggu [39].

Kesimpulannya

Walaupun mekanisme tindakan ribavirin belum ditubuhkan, ia merupakan komponen penting dari terapi antiviral pada pesakit dengan hepatitis C. Ribavirin sendiri mempunyai aktivitas antiviral yang lemah, namun obatnya meningkatkan hasil pengobatan akibat pencegahan viremia berulang. Dalam garis panduan moden, ribavirin disyorkan untuk menetapkan dos 1000 mg (75 kg berat badan) selama 48 minggu untuk kebanyakan pesakit dengan genotip HCV 1 dan 4 dan pada dos tetap yang dikurangkan sebanyak 800 mg / hari selama 24 minggu untuk kebanyakan pesakit dengan genotip 2 dan 3. Bagaimanapun, Dosis tinggi ribavirin dapat meningkatkan kadar tindak balas pada pesakit yang merespon dengan buruk rawatan, contohnya, dengan genotipe 3, atau jika ada prediktor kekambuhan viremia, seperti usia tua, beban virus tinggi, fibrosis atau steatosis yang ditandakan. Pematuhan yang tinggi terhadap rawatan dengan ribavirin adalah penting, terutamanya pada pesakit dengan genotip HCV 1, kerana dengan penurunan pendedahan dadah kurang dari 60%, kemerosotan tajam dalam hasil rawatan telah diperhatikan. Selain itu, walaupun penurunan kecil dalam pematuhan boleh mengakibatkan penurunan kekerapan tindak balas virologi yang berterusan. Dalam hal ini, apabila anemia muncul, dos ribavirin perlu dikurangkan sesedikit mungkin (sebagai contoh, dalam 200 mg langkah) untuk mengekalkan kesan prophylactic yang menggalakkan ubat berkenaan dengan pengulangan jangkitan virus.

Ribavirin - arahan rasmi untuk digunakan

Nama Perdagangan: Ribavirin

Nama bukan proprietari antarabangsa:

Nama kimia: 1- (3-0-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Borang Dos:

Komposisi:

Penerangan: Tablet berwarna, putih atau putih dengan naungan kekuningan. Dalam rupa mereka memenuhi keperluan Global Fund XI.

Kumpulan farmakoterapi:

Kod ATX: [J05AB04]

Sifat farmakologi
Ribavirin adalah analog nukleosida sintetik dengan kesan antiviral yang jelas. Ia mempunyai spektrum aktiviti yang luas terhadap pelbagai virus DNA dan RNA.
Farmakodinamik
Ribavirin mudah menembusi ke dalam sel-sel yang terlibat dan virus pesat phosphorylated ribavirin trifosfat intrasel dalam mono-, di- dan adenosina. Metabolit ini, terutamanya ribavirin triphosphate, telah mengisytiharkan aktiviti antiviral.
Mekanisme tindakan ribavirin tidak cukup jelas. Walau bagaimanapun, diketahui bahawa ribavirin menghalang inosin monophosphate dehydrogenase (IMP), kesan ini membawa kepada pengurangan ketara dalam tahap guanosine triphosphate (GTP) intraselular, yang pada gilirannya disertai dengan penindasan sintesis virus RNA dan protein khusus virus. Ribavirin menghalang replikasi virion baru, yang mengurangkan beban virus. Ribavirin secara selektif menghalang sintesis RNA virus tanpa menghalang sintesis RNA dalam sel yang berfungsi normal.
Ribavirin berkesan terhadap banyak virus DNA dan RNA. Virus-virus yang paling mudah terdedah kepada rnbavirin DNA adalah: virus herpes Simplex, poks-virus, virus penyakit Marek. Tidak sensitif terhadap virus DNA rnbavirin adalah: Varicella Zoster, pseudorabies, cacar baka. Yang paling sensitif kepada ribavirin adalah virus RNA: influenza A, B, Paramyxovirus (parainfluenza, wabak parotite, penyakit Nucasl ini), reoviruses, RNA virus tumoral. Tidak sensitif terhadap virus RNA ribavirin adalah: enterovirus, rhinovirus, Hutan Semlicy.
Ribavirin mempunyai aktiviti terhadap virus hepatitis C (HCV). Mekanisme tindakan ribavirin terhadap HCV tidak difahami sepenuhnya. Ia diandaikan bahawa yang telah dikumpulkan seperti pemfosforilan ribavirin trifosfat kompetitif menghalang pembentukan guanosine trifosfat, sekali gus mengurangkan sintesis RNA virus. Ia juga dipercayai bahawa mekanisme kesan sinergis ribavirin dan interferon alpha terhadap HCV adalah disebabkan oleh peningkatan fosforilasi ribavirin oleh interferon.
Farmakokinetik
Penyerapan: pentadbiran mulut ribavirin diserap dengan pantas dalam saluran gastrousus. Selain itu, bioavailabilitinya lebih daripada 45%.
Pengagihan: Ribavirin diedarkan dalam plasma, rembesan mukosa pernafasan dan eritrosit. Sebilangan besar ribavirin trifosfat berkumpul di eritrosit, mencapai dataran tinggi pada hari ke-4 dan berterusan selama beberapa minggu selepas pentadbiran. Tempoh pengagihan separuh ialah 3.7 jam. Jumlah edaran (Vd) adalah 647 -802 liter. Dalam pengambilan pertukaran, ribavirin terkumpul dalam plasma dalam kuantiti yang banyak. Nisbah bioavailabiliti (AUC - kawasan di bawah "kepekatan / masa" lengkung) dan dengan dos tunggal berulang adalah 6. kepekatan ketara ribavirin (lebih 67%) boleh dikesan dalam cecair serebrospina selepas penggunaan yang berpanjangan. Sedikit mengikat protein plasma.
Masa untuk mencapai kepekatan plasma maksimum ialah 1 hingga 1.5 jam.
Masa untuk mencapai kepekatan plasma terapeutik bergantung pada magnitud jumlah darah min.
Nilai purata kepekatan maksimum (Cmaks) Dalam plasma: kira-kira 5 micromoles seliter pada akhir 1 minggu menerima dos 200 mg setiap 8 jam dan kira-kira 11 micromoles seliter pada akhir minggu 1 jam pada dos 400 mg setiap 8 jam.
Biotransformation: ribavirin adalah phosphorylated dalam sel-sel hati untuk metabolit aktif dalam bentuk mono, di- dan adenosina, yang kemudian dimetabolismekan dalam 1,2,4 - triazolkarboksamid (amide hidrolisis trikarboksilovuyu deribozilirovanie dan asid untuk membentuk karboksil metabolit triazole).
Pengekstrakan: Ribavirin perlahan-lahan dihapuskan dari badan. Separuh hayat (T½a) selepas dos tunggal 200 mg adalah 1 hingga 2 jam dari plasma dan sehingga 40 hari dari sel darah merah. Selepas penamatan pengambilan kursus T½ kira-kira 300 jam. Ribavirin dan metabolitnya terutama diekskresikan dalam air kencing. Hanya kira-kira 10% diekskresikan di dalam najis. Dalam bentuk yang tidak berubah, kira-kira 7% daripada ribavirin dielakkan dalam 24 jam dan kira-kira 10% dalam 48 jam.
Farmakokinetik dalam keadaan klinikal khas: Apabila mengambil ubat pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang AUC dan Cmaks Ribavirin meningkat, disebabkan penurunan dalam pelepasan benar. Pada pesakit dengan kekurangan hati (A, B dan C darjah), ribavirin farmakokinetik tidak berubah. Setelah mengambil satu dos dengan makanan yang mengandungi lemak, farmakokinetik ribavirin berubah dengan ketara (AUC dan Cmaks meningkat sebanyak 70%).

Petunjuk untuk digunakan
Hepatitis C kronik (digabungkan dengan interferon alfa-2b atau peginterferon alfa-2b): di pesakit utama yang tidak pernah dirawat dengan interferon alpha-2b atau peginterferon alpha-2b; semasa pemecahan selepas kursus monoterapi dengan interferon alfa-2b atau peginterferon alfa-2b; pada pesakit imun terhadap monoterapi dengan interferon alfa-2b atau peginterferon alfa-2b.

Contraindications
Hipersensitiviti, kehamilan, penyusuan, kegagalan jantung kronik II6-III seni, infarksi miokardium, kegagalan buah pinggang (kreatinin pelepasan - kurang daripada 50 ml / min), anemia teruk, kegagalan hati, sirosis decompensated, penyakit autoimun (termasuk autoimun hepatitis), tahan kepada rawatan penyakit tiroid, kemurungan teruk dengan niat bunuh diri, masa kanak-kanak dan remaja (di bawah 18).

Dengan berhati-hati
Wanita usia reproduktif (kehamilan tidak diingini), diabetes mellitus yang decompensated (dengan serangan ketoasidosis); kronik obstruktif penyakit paru-paru, embolisme pulmonari, kegagalan jantung kronik, penyakit tiroid (termasuk hipertiroidisme), gangguan pendarahan, trombosis, mielodeprescia, hemoglobinopathies (termasuk talasemia, anemia sel sabit), kemurungan, kecenderungan bunuh diri (termasuk sejarah), usia tua.

Dos dan pentadbiran
Di dalamnya, tanpa mengunyah dan minum air, bersama-sama dengan pengambilan makanan sebanyak 0.8-1.2 g sehari dalam 2 dos dibahagikan (pada waktu pagi dan petang). Pada masa yang sama, interferon alpha-2b dirawat subcutaneously, 3 juta saya setiap 3 kali seminggu atau peginterferon alfa 2b subcutaneously, 1.5 μg / kg 1 kali seminggu. Apabila digabungkan dengan interferon alpha-2b dengan berat badan sehingga 75 kg, dos ribavirin adalah 1 g sehari (0.4 g pagi dan 0.6 g pada waktu petang); di atas 75 kg - 1.2 g sehari (0.6 g pada waktu pagi dan 0.6 g di waktu petang). Apabila digabungkan dengan peginterferon alpha-2b dengan berat badan kurang daripada 65 kg, dos ribavirin adalah 0.8 g sehari (0.4 g pagi dan 0.4 g pada waktu petang); 65-85 kg - 1 g sehari (0.4 g pagi dan 0.6 g pada waktu petang); lebih daripada 85 kg (0.6 g pada waktu pagi dan 0.6 g pada waktu petang).
Tempoh rawatan ialah 24 hingga 48 minggu; pada masa yang sama untuk pesakit yang tidak dirawat sebelum ini - sekurang-kurangnya 24 minggu, pada pesakit dengan virus genotip 1 - 48 minggu. Pada pesakit yang tidak terdedah kepada monoterapi dengan alpha interferon, serta semasa berulang - sekurang-kurangnya 6 bulan hingga 1 tahun (bergantung kepada kursus klinikal penyakit dan tindak balas terhadap terapi yang sedang dijalankan).

Kesan sampingan
Daripada sistem saraf: sakit kepala, pening, lemah, kelesuan, insomnia, keletihan, kemurungan, keresahan, kebimbangan, lability emosi, ketakutan, keresahan, tingkah laku agresif, kekeliruan; jarang - kecenderungan bunuh diri, nada otot licin, gegaran, paresthesia, hyperesthesia, hypoesthesia, syncope.
Sejak sistem kardiovaskular: menurunkan atau meningkatkan tekanan darah, brady- atau takikardia, berdebar-debar, menangkap jantung.
Dari sisi organ pembentuk darah: anemia hemolitik, leukopenia, neutropenia, granulositopenia, trombositopenia; sangat jarang - anemia aplastik.
Di bahagian sistem pernafasan: dyspnea, batuk, faringitis, sesak nafas, bronkitis, otitis media, sinusitis, rinitis.
Dari sistem pencernaan: mulut kering, selera makan menurun, loya, muntah-muntah, cirit-birit, sakit perut, sembelit, dysgeusia, pankreas, perut kembung, Vesicular, glossitis, pendarahan dari gusi, hiperbilirubinemia.
Di bahagian indra: kerosakan pada kelenjar lacrimal, konjungtivitis, penglihatan kabur, gangguan / kehilangan pendengaran, tinnitus.
Dari sistem muskuloskeletal: arthralgia, myalgia.
Di bahagian sistem urogenital: kilat panas, libido menurun, dismenorea, amenorea, menorrhagia, prostatitis.
Reaksi alahan: ruam kulit, erythema, urtikaria, hyperthermia, angioedema, bronchoconstriction, anafilaksis, photosensitivity, erythema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, toksik epidermis Necrolysis.
Lain: keguguran rambut, konjunktivitis, alopecia, struktur terjejas rambut, kulit kering, hipotiroidisme, sakit dada, dahaga, jangkitan kulat, jangkitan virus, cider seperti selesema, berpeluh, limfadenopati.

Berlebihan
Mungkin meningkatkan keterukan kesan sampingan.
Rawatan: pengambilan ubat, terapi gejala.

Interaksi dengan ubat lain
Dadah yang mengandungi sebatian magnesium dan aluminium, simethicone mengurangkan bioavailabiliti dadah (AUC dikurangkan sebanyak 14%, tidak mempunyai kepentingan klinikal).
Apabila digabungkan dengan interferon alpha-2b atau peginterferon alpha-2b - sinergi tindakan.
Pentadbiran ribavirin semasa rawatan dengan zidovudine dan / atau stavudine diiringi oleh penurunan dalam fosforilasi mereka, yang boleh menyebabkan viremia HIV dan memerlukan perubahan dalam rejimen rawatan.
Meningkatkan kepekatan metabolit fosforilasi nukleosida purine (termasuk didanosis, abacavir) dan risiko yang berkaitan dengan asidosis laktik.
Ia tidak menjejaskan aktiviti enzim hati hati dengan penyertaan cytochrome P450.
Makanan tinggi lemak pada masa yang sama meningkatkan bioavailabiliti ribavirin (AUC dan Cmaks meningkat sebanyak 70%).

Arahan khas
Pertimbangkan teratogenisiti dadah, lelaki dan wanita umur pembiakan semasa rawatan dan dalam tempoh 7 bulan selepas berakhirnya terapi perlu menggunakan kontraseptif yang berkesan.
Kajian makmal (analisis darah klinikal dengan pengiraan formula leukosit dan kiraan platelet, penentuan elektrolit, kandungan kreatinin, sampel hati berfungsi) perlu dilakukan sebelum permulaan terapi, pada 2 dan 4 minggu, dan kemudiannya secara berkala.
Dalam proses rawatan dengan ribavirin, penurunan maksimum kandungan hemoglobin dalam kebanyakan kes diperhatikan selepas 4-8 minggu dari permulaan rawatan. Sekiranya hemoglobin berkurangan di bawah 110 mg / ml, dos ribavirin perlu dikurangkan sebanyak 400 mg setiap hari, sementara hemoglobin menurun di bawah 100 mg / ml, dos hendaklah dikurangkan kepada 50% dos awal. Dalam kebanyakan kes, perubahan dos yang disyorkan memastikan pemulihan paras hemoglobin. Dengan penurunan haemoglobin di bawah 85 mg / ml, ubat harus dihentikan.
Sekiranya hipersensitiviti akut (urtikaria, angioedema, bronkospasme, anafilaksis), penggunaan ubat harus segera dihentikan. Ruam transien tidak menjamin gangguan rawatan.
Semasa tempoh rawatan, orang yang mengalami keletihan, mengantuk atau tidak disengajakan, harus mengelakkan dari memandu kenderaan dan mengamalkan aktiviti yang berpotensi berbahaya yang memerlukan kepekatan tinggi perhatian dan kelajuan tindak balas psikomotor.
Sehubungan dengan kemungkinan kemerosotan fungsi buah pinggang pada pesakit tua, sebelum menggunakan ubat, perlu menentukan fungsi buah pinggang, khususnya, pembersihan kreatinin.

Borang pelepasan
Tablet 0.2 g.
10 atau 20 tablet dalam pek lepuh. 1 atau 2 pek padu bersama-sama dengan arahan untuk digunakan akan diletakkan dalam pek kadbod.
Dalam hal pembungkusan untuk hospital: pek, 5, 10, 14, 20, 28, 50, 100, bersama-sama dengan arahan untuk digunakan ditempatkan dalam satu pek kadbod.
50, 100, 200, 500, 1000 tablet dalam bekas plastik atau plastik boleh. 1, 2, 4, 10, 20, 30, 50 tin atau bekas berserta dengan jumlah arahan yang sama untuk kegunaan perubatan diletakkan di dalam kotak kadbod.

Syarat penyimpanan
Senarai B. Di tempat yang kering dan gelap pada suhu tidak lebih tinggi daripada 25 ° C Dalam jangkauan kanak-kanak.

Hidup rak
3 tahun. Jangan gunakan selepas tarikh tamat tempoh.

Syarat jualan farmasi:

Pengeluar
Pranafarm LLC, Rusia, 443068, Samara, ul. Novo-Sadovaya, 106, bld. 81


Artikel Yang Berkaitan Hepatitis