Kekebalan dalam pelbagai bentuk hepatitis C

Share Tweet Pin it

Nikolaeva L.I., Olenina L.V., Kolesanova E.F.
Institut Kimia Bioperubatan RAMS, Moscow.

Senarai singkatan:
IFN - interferon,
CTL - limfosit sitotoksik T,
HLA - antigen leukocyte manusia,
TNF - faktor nekrosis tumor.

PENGENALAN

Kira-kira 3% daripada penduduk dunia dijangkiti virus hepatitis C (HCV), yang menimbulkan ancaman serius kepada kesihatan manusia kerana kebarangkalian yang sangat tinggi (sehingga 85%) perkembangan hepatitis C (CHC) kronik, yang membawa kepada sirosis dan karsinoma hepatoselular.

Kebanyakan orang yang mengalami hepatitis C akut, sistem imun tidak dapat menghapuskan virus itu, yang membolehkannya untuk meniru dalam masa yang lama dalam hepatosit dan beberapa sel lain. Pada masa yang sama, pesakit mempunyai tindak balas imun humoral dan selular yang ketara terhadap protein struktur dan bukan struktural virus. Penyembuhan dan simpanse yang dijangkiti secara eksperimental (satu-satunya haiwan mudah terdedah) tidak dilindungi dari jangkitan berulang berulang dengan virus yang sama atau yang lain. Di samping itu, mereka mempunyai peluang normal untuk membangunkan CHC. Kesemua fakta ini menunjukkan ketiadaan imuniti perlindungan selepas hepatitis C akut dan menjadikannya sangat relevan untuk mencari mekanisme yang mana virus mengelakkan pengenalan dan penghapusan dengan meneutralkan antibodi dan sel-sel sistem imun.

Kajian ini memberi tumpuan kepada peranan faktor-faktor virus dalam pembangunan jangkitan HCV kronik dan ciri imuniti dalam hepatitis C. akut dan kronik

CIRI STRUKTUR VIRUS.

Genom HCV adalah virus sfera kecil yang mempunyai membran protein-lipid, nukleokapsid, dan RNA linier tunggal terkandas. Saiz virus mengikut kaedah analisis yang berbeza ialah kira-kira 30-60 nm. Dalam hierarki taksonomi, HCV tergolong dalam keluarga Flaviviridae dari genus Hepacivirus.

RNA virus terdiri daripada 9400-9600 nukleotida dan mempunyai polariti positif. Genom ini mempunyai satu bingkai bacaan terbuka, bersempadan dari 5'- dan 3'-berakhir oleh kawasan bukan kod (NPOs). Bingkai bacaan terbuka mengkodupkan polipeptida, saiznya yang berlainan di antara isolat virus yang berbeza dari residu asid amino 3008 hingga 3037. Polipeptida ini dipotong oleh protease isyarat virus dan selular menjadi 3 struktur dan 6 protein bukan struktural (Rajah 1).

Rajah.1. Skim polipeptida virus asal dan pemprosesannya. Simbol menunjukkan tapak cleavage: - isyarat peptidase selular; - NS2 / NS3 protease; | - protease serine virus. Residu asid amino protein virus ditandakan dengan angka.

Ciri khas genom HCV adalah variasi genetik yang berbeza dan kadang-kadang. Semua isolat virus, bergantung kepada tahap keserupaan genom, boleh dibahagikan kepada 6 atau 11 genotip dan beberapa subtipe sedozen. Di samping itu, dalam pesakit yang dijangkiti, virus itu wujud sebagai satu set virion yang mengandungi sedikit diubahsuai, tetapi genom yang berkaitan dengannya, jenis kuasi yang disebut.

NCO terminal 5'- dan 3'' itu dianggap paling konservatif dalam genom virus. NPO 5'-terminal menyediakan mengikat ribosom dan mengandungi kawasan yang konservatif untuk semua isolat. Ia mempunyai struktur menengah yang sangat diperintahkan dan membentuk laman kemasukan ribosom dalaman (RLS), menyediakan terjemahan RNA melalui mekanisme cap bebas dan menyediakan codon AUG pada kedudukan 342 untuk permulaan. Aktiviti terjemahan RLPT kecil, tetapi ia dipertingkatkan apabila berinteraksi dengan beberapa protein sel. Ia telah ditubuhkan bahawa salah satu daripada mereka adalah protein pengikat polipyrimidine (BSPT), dan, mungkin, ribonucleoprotein nuklear heterogen L. Terjemahan juga boleh dipengaruhi oleh pengikatan BSPT kepada genom yang mengkodekan protein teras, dan ke rantau X dari terminal NPO 3'. NPO Terminal 3'berakhir di jalan poli (U) yang biasa dan kawasan 98-nucleotide X yang baru dibuka. Saluran poli (U) adalah sangat heterogen di kalangan pengasingan virus. Wilayah X sangat konservatif dan mempunyai struktur menengah yang sangat diperintahkan. Dia mungkin terlibat dalam perhimpunan protein kompleks replikasi. Dalam proses permulaan dan pengawalseliaan replikasi, NPO 3'-terminal boleh mengikat dengan BSPT dan ribonucleoprotein nuklear heterogen.

Protein Cor.

Protein ini membentuk nukleokapsid virus. Telah didapati bahawa ia boleh wujud dalam bentuk bersaiz penuh (dikenali sebagai p21 dan mengandungi 191 residu asid amino), dan dalam jangka pendek C-terminus. Protein yang mempunyai sekurang-kurangnya sekurang-kurangnya 174 residu asid amino diselaraskan dalam sitoplasma, dan yang lebih pendek didapati dalam nukleus. Dianggap bahawa bentuk protein yang dipendekkan memainkan peranan penting dalam hepatokarsinogenesis. Baru-baru ini, protein utama telah ditunjukkan untuk memodulasi tindakan intraselular b-limfotoksin, berinteraksi dengan bahagian sitoplasmik reseptornya. Protein nukleokapsid memberi kesan kepada beberapa faktor transkripsi yang terlibat dalam pengawalan proses keradangan. Ia juga boleh menyebabkan metabolisme sel trigliserida terjejas. Protein nukleokapsid mungkin bertanggungjawab terhadap imunosupresi yang berpanjangan. Ia adalah salah satu daripada protein yang paling imunogenik virus. Ia biasanya mendorong tindak balas sel T dan B yang kuat.

Protein protein.

Protein shell (E1 dan E2) membentuk heterodimer yang tidak berkaitan dengan kovalen. Kedua-dua protein secara intensif glycosylated, di E1 5-6 potensi N-glikosilasi tapak didapati, di E2 - 11 laman web yang sama. Ciri struktur khas protein shell adalah kehadiran tapak dengan frekuensi tinggi penggantian residu asid amino, yang dipanggil pembolehubah dan zon hypervariable. Dalam E2, terdapat dua kawasan paling berpengaruh dalam polipeptida virus: HVR1 (27 residu asid amino) dan HVR2 (7 residu asid amino), yang terletak di bahagian N-terminal E2. Protein E2 boleh wujud dalam dua bentuk: normal dan dilanjutkan, mengandungi peptida kecil, yang dikenali sebagai p7, di terminal C. Kedua-dua protein sampulanya direndam sebahagiannya dalam lipid bilayer. Tetapi kebanyakan rantai polipeptida mereka terdedah pada permukaan luar bilayer dan mempunyai antigenicity. Mungkin protein amplop bertanggungjawab terhadap tropisme virus. Protein rekombinan E2 telah dijumpai untuk berinteraksi secara in vitro dengan CD81, yang mungkin reseptor untuk HCV.

Protein bukan struktur.

Protein NS2 dibentuk oleh pembekuan autokatalitik oleh protease NS2 / NS3. Rantau aktif protease ini mengandungi terminal C-NS2 dan terminal N-NS3. Tiada fungsi pemprosesan proteolitik yang lain untuk protease ini.

Protein NS3 mempunyai beberapa fungsi pemangkin. Aktiviti prasease mempunyai domain N-terminal. Protease serine ini terlibat dalam pemprosesan hampir semua protein bukan struktur virus. Immunogenicity sangat lemah didapati dalam domain protease. Domain C-terminal protein NS3 mempunyai aktiviti ATPase / helicase, yang memangkinkan sintesis "topi" dalam RNA genomik. Tindak balas imun terhadap NS3 difokuskan dalam domain ini.

Rangkaian NS4 mengandungi 2 protein yang dipanggil NS4A dan NS4B. Protein pertama bertindak sebagai kofaktor serum protease. Dianggap bahawa protein kedua terlibat dalam pembentukan kompleks replik HCV. B-epitope dalam NS4A adalah genotip khusus. T-epitope juga terdapat dalam protein.

Rangkaian NS5 terdiri daripada 2 protein - NS5A dan NS5B. Protein NS5A secara intensif fosforilasi. Ia mungkin merupakan komponen kompleks replikasi virus. Di dalam sel yang dijangkiti, protein ini didapati berhampiran membran periplasma nuklear bersama dengan protein NS5B. Seperti yang diketahui, NS5B berfungsi sebagai polimerase RNA yang bergantung kepada RNA. Disebabkan kekurangan aktiviti 3'-5'-exonuclease, polimerase RNA ini membuat banyak kesilapan semasa replikasi, yang membawa kepada kadar mutasi yang tinggi. Kedua-dua protein di kawasan NS5 adalah imunogenik.

JAWAPAN IN-SEL.

Pada pesakit dalam fasa akut hepatitis C, antibodi untuk protein struktur virus biasanya dikesan 6-8 minggu selepas jangkitan, dan virus RNA sedikit lebih awal - 2-4 minggu. Penyimpangan yang mungkin dari selang masa ini dikaitkan dengan dos yang diterima oleh virus, kaedah jangkitan dan keadaan sistem imun. Menurut WHO, fasa akut hepatitis C berlangsung selama 6 bulan. Walaupun setakat ini telah ditunjukkan bahawa tempoh viremia selepas serokonversi dalam pesakit pemulihan purata 19 bulan (berkisar dari 14 hingga 45 bulan).

Perkembangan antibodi yang meneutralkan ke protein amplop HCV adalah salah satu mekanisme yang berkesan untuk penghapusan virus. Tetapi sejak menentukan antibodi yang meneutralkan sejati dalam setiap kes penyakit, adalah perlu untuk menggunakan antigen semua varian virus isolat ini dan untuk memeriksa peneutralan pada cimpanzi, definisi antibodi anti-E2 yang meneutralkan pengikatan virus ke sel (yang disebut antibodi NOB) sebenarnya tersedia. Adalah dipercayai bahawa terdapat beberapa epitopes NOB. Salah satunya adalah sebahagiannya di dalam kawasan E2 yang hypervariable, dan yang lain berada di zon konservatif. Telah ditunjukkan bahawa simpanse yang mempunyai titisan NOB 1: 600 dan lebih tinggi selepas imunisasi dengan protein sampul rekombinan dilindungi dari jangkitan utama. Titer NOB pada pesakit dalam fasa akut boleh berbeza-beza dari pelbagai 0 hingga 1: 6000. Tiada korelasi yang jelas di antara titel NOB dan hasil hepatitis C akut telah dijumpai. Tetapi di kalangan rekonvalesenen masa depan, titel NOB tidak begitu tinggi. Mungkin ada epitopes meneutralkan lain yang mempengaruhi hasil hepatitis C akut, atau faktor lain dari tindak balas imun. Walau bagaimanapun, dalam pesakit yang dijangkiti kronik dengan tithe tinggi NOB selama lebih dari 3 bulan, virus tersebut kemudiannya dihapuskan. Dalam pemulihan, antibodi untuk protein sampul secara beransur-ansur berkurang, tetapi dalam sesetengahnya, antibodi ini beredar untuk masa yang lama dalam tit tit rendah.

Tiada apa yang diketahui tentang peranan epitopes individu protein E1 dalam hepatitis C. akut Menarik data diperolehi dalam memeriksa pesakit dengan sirosis HCV selepas pemindahan hati. Dengan perkembangan hepatitis C berulang, pesakit hanya meningkatkan tahap antibodi anti-E1. Dan cryoglobulinemia dikaitkan dengan tahap antibodi yang lebih rendah untuk protein E1 dan kerosakan rasuah yang lebih serius.

Telah ditunjukkan bahawa pada bulan pertama fasa akut hepatitis C, apabila kandungan antibodi tidak penting, hanya jumlah protein teras meningkat dengan cepat sebagai RNA virus. Analisis kuantitatif kandungan protein teras tidak menunjukkan perbezaan dalam pemulihan dan kronik masa depan. Selepas 6 bulan hepatitis C akut, kadar peningkatan RNA dan onset teras protein akan berkurangan. Hampir semua pesakit yang pulih daripada hepatitis C akut mempunyai antibodi anti-korteks seumur hidup, mungkin disebabkan oleh imunogenikitas protein yang tinggi ini.

Dalam fasa akut, antibodi kepada protein bukan struktural ditentukan lebih awal daripada antibodi kepada protein struktur. Dalam protein NS3, antibodi kepada domain protease kurang biasa (dalam 10% daripada yang diperiksa) daripada domain ATP / helicase. Seringkali, pesakit yang pulih pada akhir fasa akut mengalami penurunan titer antibodi anti-NS3 sebelum kehilangan virus. Hasil yang sama diperoleh apabila mengkaji tindak balas humoral dalam cimpanzi yang dijangkiti secara eksperimen. Mungkin, antibodi titik tinggi jangka panjang untuk NS3 dalam fasa akut hepatitis C boleh dianggap sebagai penanda kronik. Antibodi kepada protein NS4 dalam fasa akut dikesan dalam kedua-dua titer yang tinggi dan rendah. Tiada persatuan dengan hasil didapati. Anti-NS5 antibodi dalam titres tinggi pada akhir fasa akut dianggap sebagai gejala yang tidak baik.

Jangkitan HCV kronik biasanya berlangsung dari 10 hingga 25 tahun dengan peningkatan secara beransur-ansur dalam tanda klinikal hepatitis C. kronik Semasa jangkitan HCV kronik, varian utama virus dapat dinetralkan, tetapi kemudian varian kecil dihasilkan. Spesies quasi HCV adalah sasaran bergerak yang mengehadkan sistem kekebalan tuan rumah. Data yang menarik diperolehi semasa pemeriksaan pesakit dengan hepatitis C kronik dan agammaglobulinemia. Pengasingan pesakit ini tidak mempunyai variasi genetik dalam HVR1, di mana salah satu bidang utama perbezaan antara varian spesis quasi terletak. Mungkin, variasi HVR1 adalah hasil daripada akhbar imun yang membawa kepada pemilihan varian tahan meneutralkan virus. Kemunculan spesies kuasi utama yang baru disertai dengan peningkatan viremia dan peningkatan titer antibodi IgM kepada protein virus. Secara beransur-ansur, versi utama baru ini digantikan. Proses ini membawa kepada viremia gelombang berkala, disertai dengan peningkatan CHC dan peningkatan tahap antibodi.

Oleh kerana meneutralkan antibodi memainkan peranan penting dalam penghapusan patogen, adalah perlu untuk memahami potensi mereka dalam jangkitan HCV. Adalah diketahui bahawa meneutralkan antibodi dibentuk untuk sampul glikoprotein, yang telah disahkan eksperimen dalam eksperimen pada simpanse. Adalah diandaikan bahawa antibodi peneutralkan utama terbentuk pada protein E2, di mana kedua-dua epitope B linear dan conformational didapati. Dalam pemetaan epitope rantau HVR1, ia ditunjukkan bahawa ia mengandungi beberapa penentu linier, yang mungkin khusus spesifik. Heterogenitas HVR1 adalah melampau. Apabila menganalisis struktur utama HVR1, prinsip penggantian asid amino ditemui di rantau ini. Substitusi adalah terhad kepada set tertentu asid amino dengan sifat fizikokimia yang serupa, dan beberapa kedudukan sangat konservatif. Keteguhan panjang, corak jelas b-bertukar dan kedudukan hidrofobik konservatif menunjukkan bahawa HVR1 mempunyai struktur spatial tertentu, walaupun terdapat variasi yang tinggi dari urutan asid amino. Analisis evolusi yang berlainan daripada kuasi-spesis pada pesakit yang dijangkiti dari satu sumber menunjukkan bahawa HVR1 tidak terlibat dalam drift genetik rawak. Mutasi di dalamnya dikawal oleh kedua-dua pemilihan positif (aksi kekebalan) dan negatif (ciri-ciri fungsional, mungkin, tropis tisu). Telah disahkan bahawa mungkin meneutralkan penentu dengan reaktiviti salib kepada isolat HCV yang berbeza, tidak kira genotip, dan tidak berkaitan dengan rantau HVR1.

Apakah kemungkinan meneutralkan antibodi dalam jangkitan HCV kronik? Data yang diperoleh kedua-dua vivo dan in vitro menunjukkan bahawa meneutralkan antibodi dihasilkan pada pesakit dengan jangkitan HCV kronik. Tetapi keberkesanan antibodi ini adalah terhad kerana mereka tidak diarahkan kepada beberapa varian virus kecil yang terkandung dalam set khusus kuasi ini. Dan ini membawa kepada pengumpulan varian virus yang kecil, di mana keutamaan diberikan kepada quasi-spesies, antibodi yang tidak dapat dikenal pasti. Sejak, kerana kadar mutasi virus yang tinggi, sejumlah besar varian virus yang baru sentiasa muncul, di antaranya adalah kuasi-spesis yang menghindari meneutralkan antibodi.

Keberkesanan imuniti humoral dalam jangkitan HCV mungkin rendah disebabkan oleh rintangan varian virus untuk meneutralkan dengan antibodi; Kemunculan antibodi spesifik virus; imunogenik rendah protein HCV dan titisan antibodi yang rendah.

JAWAPAN T-CELL.

Tindak balas limfosit penolong CD4 + T

Sambungan sel T antiviral boleh diberikan peranan penting dalam penghapusan HCV, kerana meneutralkan antibodi kelihatan sangat tidak berkesan. Limfosit T helper (Th) mengiktiraf peptida antigen virus yang diwakili oleh kompleks II kelas HLA pada membran permukaan sel-sel penyajian antigen. Bergantung pada jenis profil sitokin, sel Th dibahagikan kepada 2 kumpulan: Th1 dan Th2. Bekas menghasilkan IFNg dan IL2, merangsang tindak balas sel T dan aktiviti sitotoksik T limfosit, dan yang kedua menghasilkan IL4 dan IL10, merangsang tindak balas sel B. Oleh itu, Limfosit Th memainkan peranan penting dalam pengawalan tindak balas imun.

Pada permulaan fasa akut hepatitis C, adalah mungkin untuk mengesan limfosit Th pada darah periferal untuk pelbagai antigen HCV. Sambutan proliferatif limfosit Th ke semua protein struktur dan bukan struktur HCV menunjukkan kehadiran epitopes Th dalam semua protein virus. Analisis tindak balas sel T pada pesakit dalam fasa akut mendedahkan perbezaan dalam intensiti tindak balas Th. Sesetengah pesakit, yang sering mempunyai kadar transaminase alanine yang normal atau rendah, menunjukkan tindak balas yang sengit terhadap pelbagai protein virus dan peningkatan paras sitokin Th1 dalam sel. Selepas itu, mereka telah menghilangkan virus. Kronik masa depan dalam fasa akut respon spesifik virus Th lebih rendah, dan jenis cytokine Th2 diguna pakai.

Mungkin ada epitop yang paling kritikal untuk melarikan diri dari jangkitan Th di E2, inti dan protein NS3. Oleh itu, dalam bahagian C-terminal rantau protein HVR1 E2, epitope Th terlibat dalam induksi antibodi ke rantau ini hypervariable dipetakan. Epitope ini mempunyai interaktiviti rentas-kereaktifan, yang mungkin disebabkan oleh kehadiran rantau khas yang mengikat molekul HLA. Hanya pada pesakit dengan tindak balas Th terhadap HVR1 adalah antibodi kepada rantau ini hypervariable yang didapati, walaupun antibodi anti-E2 didapati di semua pesakit. Mungkin, sel T yang khusus untuk HVR1 diperlukan untuk induksi antibodi yang meneutralkan (seperti yang diterangkan sebelum ini, salah satu epitope NOB disetempatan dalam HVR1).

Mungkin, tindak balas selular awal intensif ke protein NS3 dalam fasa akut disertai dengan pemulihan. Beberapa epitopes telah dipetakan ke NS3. Epitope Immunodominant terletak di rantau ini dengan residu asid amino 1248-1261. Ia mempunyai kapasiti mengikat yang tinggi dengan alel HLA-DR yang paling biasa. Kedua-dua epitopes lain yang diletakkan di tapak dengan residu asid amino 1388-1407 mungkin tidak begitu penting kerana mereka mempunyai corak yang sangat terhad untuk alel HLA-DR.

Banyak epitop Th terdapat dalam protein nukleokapsid. Adalah dipercayai bahawa untuk penghapusan virus, pengiktirafan oleh limfosit Th banyak epitope ini adalah penting. Dalam fasa akut hepatitis C, limfosit Th khusus virus didapati dalam darah periferal dan di dalam hati.

Dalam pesakit kronik yang dijangkiti HCV, kandungan sel Th2 yang spesifik virus dan sitokin mereka meningkat dengan ketara. Ketidakseimbangan dalam pengeluaran sitokin Th1 / Th2 boleh memainkan peranan penting dalam imunopathogenesis jangkitan HCV kronik. Penurunan tahap IFNg dan IL12 di CHC telah ditunjukkan. Kekurangan ini disebabkan oleh peningkatan tahap IL10, pengatur negatif putative untuk IFNg. Tahap peningkatan sel Th2 di CHC boleh menurun dengan terapi kombinasi dengan ribavirin dan IFNa. Telah dijumpai bahawa pada pesakit dengan peningkatan klinikal dan biokimia selepas rawatan dengan IFNa, terdapat kenaikan tahap sitokin Th1 dan peningkatan tindak balas selular Th ke protein NS3 dan NS4. Walaupun kekurangan hasil positif untuk terapi IFN dikaitkan dengan peningkatan tindak balas Th terhadap protein teras dan NS5. Pesakit dengan CHC aktif mempunyai respon proliferatif yang meningkat dengan ketara terhadap peptida protein teras daripada pembawa asimtomatik jangkitan HCV dan menyegarkan selepas terapi interferon. Ia berkemungkinan bahawa tindak balas selular Th terhadap beberapa epitope immunodominant dalam protein teras berkorelasi dengan aktiviti CHC. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa dalam eksperimen model pada tikus, protein teras boleh menyebabkan penindasan tindak balas imun tuan rumah kepada virus vaksin. Menggunakan siri rekombinan virus vaksin dan HCV Large M.K. dan rakan sekerja mendapati protein utama bertanggungjawab terhadap imunosuppression, mengurangkan pengeluaran IFNg dan IL2, viremia berpanjangan, dan peningkatan mortaliti tikus yang dijangkiti.

Apakah pengagihan limfosit Th yang spesifik virus dalam HCV di hati? Di kalangan orang dewasa, hati tidak mengandungi tisu limfoid perlembagaan, oleh itu, dalam hepatitis C, limfosit T intrahepatic diperhatikan diklasifikasikan. Dalam spesimen biopsi daripada pesakit dengan hepatitis C kronik, selalu terdapat variasi besar dalam peratusan sel T aktif dan sel T spesifik antigen. Biasanya, 40-80% sel T intrahepatic mempunyai penanda pengaktifan, tetapi hanya 0.5% sel T yang spesifik untuk protein HCV. Mungkin ada pengaktifan antigen bebas sel T dalam hati di CHC. Kewujudan limfosit Th intrahepatic khusus kepada protein teras, kepada NS5, hingga NS4 telah ditunjukkan. Analisis spesimen biopsi hepatik mendedahkan kelaziman CD8 + CD45RO + limfosit (populasi ingatan) di kawasan dengan lobylar dan keradangan periportal. Sel CD20 + B ditemui di pusat folikel limfoid dan dalam kandungan CD4 + T rendah yang mempunyai penanda CB45RA + (populasi mudah). Nisbah hepatik T limfosit CD4 + / CD8 + bergantung pada viremia, tetapi tidak bergantung kepada genotip virus.

Kajian mengenai penyembuhan yang telah lama dialami (8-17 tahun yang lalu) hepatitis C akut menunjukkan bahawa mereka mempunyai tindak balas yang kuat dan multispecific terhadap sejumlah protein virus. Sambutan antiviral Th terutamanya diwakili oleh limfosit Th1. Fakta ini mencadangkan kewujudan sel memori Th lama.

Tindak balas adalah limfosit CD8 + sitotoksik T.

Hampir semua sel dalam badan mengungkap molekul kelas I HLA, yang diimbas oleh reseptor pada lulus sel T, menyediakan mekanisme untuk mengenal pasti antigen dan menghapus sel yang dijangkiti virus. Biasanya, mana-mana protein virus yang disintesis intracellularly boleh dipotong dalam sitoplasma menjadi peptida pendek. Peptida kemudian diangkut ke retikulum endoplasma, di mana mereka mengikat molekul kelas I HLA. Peptida tersebut mengandungi motif struktur yang mempunyai pertalian untuk haplotip HLA tertentu. Oleh kerana protein virus dinyatakan dalam peringkat awal kitaran replikasi virus, sel-sel yang dijangkiti virus boleh menjadi sasaran untuk limfosit T sitotoksik (CTL) walaupun sebelum munculnya keturunan virus baru. HCV berbeza daripada virus hepatotropik lain dalam tahap viremia yang sangat rendah, dan rangsangan tindak balas CTL berlaku pada kepekatan rendah antigen virus. Walau bagaimanapun, tindak balas CTL dikesan di kedua-dua pesakit dengan hepatitis C kronik dan pesakit dalam fasa akut. Walaupun peranan respons CTL dalam fasa akut penyakit ini telah sedikit dikaji. Di dalam hati, simpanse dalam fasa akut mengesan tindak balas CTL, tetapi ia tidak cukup kuat untuk mencegah perkembangan jangkitan kronik. Ibe M. dan rakan-rakan mengenal pasti epitope yang mendorong tindak balas CTL spesifik yang kuat dalam fasa akut hepatitis C dalam satu pesakit yang terletak di protein NS3. Mutasi di dalamnya mempengaruhi pengikatannya kepada molekul HLA, sehingga pencegahan lengkap pengiktirafan CTL. Walaupun respon CTL yang kuat terhadap epitope ini diperhatikan dalam fasa akut penyakit itu, ia tidak lagi dikesan sebulan selepas pemulihan. Kekurangan data eksperimen boleh dijelaskan oleh fakta bahawa bilangan CTL epitopes yang sangat terhad dapat diiktiraf oleh CTL dalam fasa akut hepatitis C, serta oleh jarangnya kes-kes fasa akut yang tersedia untuk penyelidikan, yang sering tidak begitu asimtomatik.

Kajian yang dijalankan ke atas kumpulan besar pesakit dengan hepatitis C kronik telah menunjukkan bahawa tindak balas CTL adalah sangat heterogen di kalangan pesakit yang dijangkiti HCV. Satu tindak balas CTL yang ketara telah dikesan dalam 30-46% kes. Tahap tindak balas CTL adalah tidak dapat dikesan untuk dikesan di kedua-dua hati dan sel mononuklear darah periferal (PBMCs). Keupayaan untuk tindak balas CTL serentak terhadap beberapa epitopes juga berbeza-beza di kalangan pesakit dari mengesan tindak balas kepada epitope tunggal untuk mengiktiraf 5 epitop yang berbeza pada masa yang sama. Kedua-dua epitope CTL spesifik dan silang reaktif didapati dalam protein HCV. Pada asasnya, tindak balas balas reaktif didapati epitop dalam protein teras. Tiada korelasi yang ditemui di antara kehadiran atau ketiadaan aktiviti khusus CTL di hati dan faktor seperti jantina, umur, tempoh penyakit, atau kaedah jangkitan. Sejumlah kajian telah menunjukkan bahawa paras viremia jauh lebih rendah pada pesakit dengan tindak balas CTL yang dapat dikesan, tetapi pada orang lain ia tidak mengesahkan corak yang dijumpai. Pesakit dengan aktiviti CTL anti-HCV yang dikesan di hati mempunyai tahap serum aminotransferases yang lebih tinggi dan keradangan periportal dan portal yang lebih ketara berdasarkan kajian histologi.

Tindak balas CTL berbeza-beza antara individu dan terhad kepada jenis jenis HLA yang menentukan epitope virus yang boleh dibentangkan kepada sistem imun. Sehingga kini, lebih daripada 37 epitop CTL spesifik virus telah dikenal pasti, diwakili oleh 15 molekul kelas I HLA (Jadual 1). Tindak balas CTL heterogen boleh diarahkan kepada sebarang protein struktur dan bukan struktur virus. Walaupun pada pesakit dengan jenis HLA yang sama, pengiktirafan epitope CTL yang sama tidak berlaku, dengan pengecualian yang jarang berlaku. Oleh itu, data yang ada mungkin menunjukkan bahawa respon CTL dalam majoriti pesakit dengan hepatitis C kronik tidak mencapai potensi maksimum. Ia boleh diandaikan bahawa peptida akan sangat imunogenik jika ia dapat mengikat dengan molekul HLA afiniti yang tinggi yang membentangkannya, kompleks peptida HLA dibentangkan dengan frekuensi tinggi pada permukaan sel yang dijangkiti, dan juga mempunyai pertalian yang tinggi untuk reseptor sel T, Kepekatan CTL prekursor tertentu agak tinggi. Mutan yang baru muncul atau varian replika yang kecil daripada set jenis kuasi yang telah mendapat kesan replika boleh menyebabkan pergeseran dalam imunitomiensi dari satu epitope kepada yang lain, walaupun tindak balas CTL juga diinduksi terhadap peptida di mana mutasi itu berlaku. Dalam populasi virus heterogen, keberkesanan jawapan CTL terhadap pelbagai epitope tidak dapat diramalkan dan membentuk dinamik getaran kompleks dari masa ke masa. Pergeseran imunomi dapat meningkatkan beban virus dan menyebabkan perkembangan penyakit. Oleh itu, walaupun CTL spesifik HCV terdapat di dalam hati dan dalam PBMC pecahan pesakit dengan hepatitis C kronik dan banyak epitopes diiktiraf, mungkin tidak satu pun dari mereka boleh dipanggil immunkominant.

CTL seolah-olah memainkan peranan dalam mengehadkan replikasi HCV. Tindak balas ini tidak mencukupi untuk menghapuskan sepenuhnya virus dalam jangkitan kronik, dan, lebih-lebih lagi, ia boleh menyebabkan kerosakan hati. Adalah diketahui bahawa CTL dapat dengan cepat mengenal pasti dan mengarahkan sel-sel lyse yang membawa antigen HCV, tanpa menimbulkan keradangan yang ketara, dengan bantuan mekanisme perforin, FasL dan TNF. Sitolisis yang ditengahi perforin adalah mekanisme utama dalam pemusnahan hepatosit yang dijangkiti. Tetapi diaktifkan CTL juga boleh menyebabkan kematian jarak dekat FasL dan hepatosit yang tidak sensitif, TNF yang bersentuhan langsung dengan CTL. Dalam kes ini, sumbangan mekanisme perforin sangat kecil. TNFa dan TNFb, serta IFNg dikeluarkan dari CTL diaktifkan, boleh menyebabkan kematian sel walaupun tanpa sentuhan terbuka dengan CTL, tetapi proses ini lebih panjang daripada yang pertama. TNF dianggap mendorong apoptosis sel, mengantarkan pembebasan radikal bebas dari jalur pengangkutan elektron mitokondria dan memodulasi sintesis protein tertentu. Interaksi protein nukleokapsid HCV dengan bahagian intracytoplasma dari reseptor TNFb mungkin merupakan mekanisme yang dipilih secara evolusionis dengan mana virus mencegah apoptosis pramatang dari sel tuan rumah. Dalam ketiadaan budaya sel model yang ada, sifat cytopathic langsung virus hepatitis C tidak boleh disiasat sepenuhnya. Dianggap bahawa sel-sel sitotoksik, serta sitokin yang dilepaskan oleh T-helpers, CTL, sel-sel NK dan lain-lain, bertanggungjawab untuk kerosakan hati yang banyak di kalangan pesakit yang dijangkiti HCV.

Sebab-sebab keberkesanan respon CTL di CHC, nampaknya, ditentukan oleh kompleks faktor virus dan host. Satu set individu molekul HLA pesakit tidak boleh memberikan persembahan berkesan epitope CTL kepada sistem imun. Respon CTL juga bergantung kepada rangsangan kuantitatif yang disediakan oleh virus, iaitu. dari tahap viremia. Sambutan CTL yang kuat mungkin menyekat replikasi virus pada tahap yang rendah, tetapi dalam tempoh masa yang berikutnya jumlah virus yang lebih kecil tidak akan memberi rangsangan yang kuat dan tindak balas CTL dapat berkurangan. Kepelbagaian ekstrim populasi virus HCV memainkan peranan khas. Korelasi antara tahap viremia dan kemunculan varian baru virus boleh menjadi positif dan negatif. Mungkin penampilan "mengelakkan" epitel CTL, punca yang mungkin menjadi penggantian asid amino tunggal di rantau epitope. Mutasi dalam residu utama membawa kepada kehilangan pengikatan kepada molekul HLA, iaitu, untuk gangguan persembahan antigen. Ia juga mungkin bahawa variasi dalam urutan bersebelahan dengan epitope CTL menyebabkan perubahan dalam pembentangan epitop. Mutasi di residu asid amino yang bersentuhan dengan reseptor sel T dapat menyebabkan kehilangan pengiktirafan dan juga menghalang pengaktifan CTL. Mekanisme penghapusan virus yang lebih berkesan daripada hilangnya epitope CTL yang sedia ada adalah antagonisme, iaitu. kemunculan varian struktur baru dari epitope CTL yang mengikat kelas HLA I dengan kekhususan yang sama, tetapi bukan merangsang CTL yang mengakibatkan anergen clonal. Pemilihan mengelakkan variasi dan antagonis boleh menjadi peristiwa yang agak awal yang berlaku dalam fasa akut hepatitis C. Jelas, ia memainkan peranan penting dalam permulaan kewujudan virus.

Variabel dalam tindak balas imun dikaitkan dengan polimorfisme HLA. Antigen leukocyte manusia adalah faktor genetik kritikal yang memulakan dan dengan itu mengawal respon imun. Baru-baru ini, telah menunjukkan bahawa pesakit dengan HapA haplotip DQB1 * 0301 dan DKB1 * 1101 pulih lebih kerap dalam hepatitis C. akut Haplotip kelas I B54 dikaitkan dengan kerosakan hati progresif di CHC, manakala DRB1 * 1302 - DQB1 * 0604 dikaitkan dengan aktiviti rendah. Walau bagaimanapun, banyak yang tidak jelas mengenai peranan polimorfisme HLA dalam jangkitan HCV. Nampaknya lebih banyak kemungkinan modulasi tindak balas anti-HCV dengan interaksi kompleks beberapa gen daripada alel mudah.

Kesan antiviral terhadap interferon dalam jangkitan HCV

Jangkitan sel dengan virus membawa kepada pengeluaran interferon a dan b. Sel T menanggapi jangkitan virus dengan pengeluaran IFNg. Interferon mendorong sintesis sejumlah protein (Gambar 2) yang mempunyai aktiviti antivirus dan imunomodulator langsung (yang terakhir bukan subjek di bahagian ini).

Rajah.2. Skim kesan antiviral interferon dalam jangkitan HCV.

Apabila jangkitan HCV sangat kerap, kesan antivirus terhadap interferon tidak berkesan, mungkin kerana virus ini mempunyai perlindungan anti-IFN. Kewujudan perlindungan seperti terhadap PKR protein kinase telah ditunjukkan. Enzim ini memfosforasikan satu subunit eukaryotic eIF-2a inisiasi faktor, sebagai hasilnya sintesis protein di sel yang dijangkiti dihentikan. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahawa protein virus NS5A dapat menghalang fungsi kinase protein PKR dalam vivo. Untuk pertama kalinya pada tahun 1995, satu bahagian (dipanggil ISDR) dijumpai dalam protein NS5A dalam pesakit Jepun yang dijangkiti subtipe 1b yang bertanggungjawab untuk kepekaan terhadap INF. Oleh kerana rawatan IFN adalah satu-satunya terapi untuk pesakit dengan hepatitis C kronik, banyak perhatian diberikan kepada kajian kesan anti-IFN virus. Baru-baru ini, interaksi langsung tapak ISDR dengan kinase protein PKR telah ditemui. Akibatnya, dimerisasi enzim dan aktiviti fungsinya terganggu. Tetapi pengumpulan 4 atau lebih mutasi dalam susunan nukleotida ISDR berbanding dengan isotype kawalan (HCV-J) membawa kepada gangguan dalam interaksi dengan kinase protein PKR. Pada masa yang sama, mekanisme antiviral protein kinase PKR adalah berkesan. Walau bagaimanapun, sehingga kini, tiada kaitan jelas antara struktur ISDR dan hasil rawatan IFN. Mungkin kerana protein NS5A mempunyai tapak lain yang menghalang kesan IFN.

Peranan sistem '2', 5 'oligo (A) dalam jangkitan HCV kurang difahami. Diinduksi oleh IFN 2 ', 5' oligoadenylate synthetase (OAA), mempercepat pembentukan oligoadenylates pendek yang tahan terhadap hidrolisis oleh nukleus biasa. Oligoadenylate ini mengaktifkan bentuk laten 2 ', 5' oligo (A) -RNA bergantung azu L. Ia membuka RNA tunggal terkandas menjadi serpihan kecil. Tahap tinggi sistem antioxidant serum (200 pmol / deciliter) dalam fasa akut hepatitis C dikaitkan dengan vyedorovanii. Pemulihan mungkin dikaitkan dengan tahap IFN dan OAS endogen yang tinggi. Walau bagaimanapun, penggunaan IFN eksogen dalam rawatan CHC tidak menjejaskan tahap 2 ', 5' - oligoadenylate synthetase.

Diinduksi oleh interferon MX, protein memberikan ketahanan terhadap beberapa virus RNA. Protein ini tergolong dalam GTPases baru-baru ini yang terlibat dalam proses selular asas. Sintesis protein MX diinduksi dalam fasa akut jangkitan virus. Satu korelasi didapati antara hasil positif rawatan IFN dan tahap tinggi kandungan protein Moss dalam pesakit kronik yang dijangkiti HCV. Mekanisme tindakan antivirus Moss protein dalam hepatitis C kronik tidak diketahui. Dianggap bahawa protein ini mengganggu pengangkutan genom virus ke petak sel yang dikehendaki.

Oleh kerana fakta bahawa hasil positif penuh dalam rawatan dengan interferon hanya dapat dicapai dalam 8-12% pesakit dengan CHC, HCV mungkin mempunyai beberapa protein yang memberikan ketahanan yang berkesan terhadap IFN.

IMBUN SAKIT DENGAN INFEKSI HCV CHRONIC.

Interaksi HCV dengan sistem kekebalan tuan rumah tidak terhad kepada respon sistem kepada virus sebagai objek biologi alien. Walaupun dalam hepatitis C akut, yang berakhir dengan pemulihan, hanya pembentukan respon sitotoksik yang bergantung kepada antibodi dan humoral kepada HCV (lihat lebih awal) diperhatikan, ketekunan HCV sering membawa kepada gangguan fungsi sistem imun. Manifestasi utama gangguan ini adalah: 1) penampilan autoantibodi spesifik dan tidak spesifik organ dalam serum, dalam banyak kes disertai dengan lesi autoimun organ-organ yang bersangkutan; 2) cryoglobulinemia; 3) penyakit limfoproliferatif malignan.

Autoantibodies didapati dalam serum 18-91% pesakit dengan hepatitis C. Kepelbagaian tinggi penunjuk seolah-olah menjadi hasil daripada perbezaan dalam set yang ditakrifkan oleh autoantibodies. Secara umumnya, dalam hepatitis C serum kronik, anti-nuklear (ANA, 8-63% pesakit), otot anti kelicinan (SMA, 5-65%), anti-mitochondrial (AMA, 4-8%), antitroid (10-20%) dapat dikesan dalam serum., antibodi antiplatelet, antibodi kepada nucleoprotein dan DNA untuk hati dan buah pinggang microsomes (LKM-1, 0-20%), cardiolipin (22-34%), antigen epitelium sel-sel parietal perut (GPC, 32%) dan antigen cytoplasmic neutrofil. Dengan kehadiran autoantibodi berkaitan penyakit autoimun, kekerapan yang pada pesakit HCV adalah jauh lebih tinggi daripada di HCV tidak dijangkiti: planus oral, PORPHYRIA cutanea Tarda, thyroiditis autoimun dan thrombocytopenia, tindak balas kulit alahan, xerostomia dan xerophthalmia, hepatitis autoimun selain daripada virus, myositis dan myalgia, polyneuropathy, sindrom Sjogren, arthralgia dan artritis. Pesakit dengan hepatitis C juga dicirikan oleh insiden kencing manis yang tinggi berbanding dengan individu yang tidak dijangkiti. Kehadiran pada pesakit dengan autoantibodies hepatitis, terutamanya LKM-1 boleh membawa kepada kerosakan hati yang lebih teruk sebagai histologi dibuktikan dan biochemically. Ramai pesakit dengan LKM-1 antibodi (antibodi untuk hepatik microsomal cytochrome P450 2D6) dan CHC berlaku luka hati sama seperti yang diperhatikan pada pesakit dengan hepatitis autoimun. Cytochrome P450 2D6 juga autoantigen dalam jenis hepatitis autoimmune II. Walau bagaimanapun epitope kekhususan LKM-1 antibodi dalam penyakit ini dan hepatitis C adalah jauh berbeza.

Cryoglobulinemia adalah satu lagi gangguan autoimun yang sangat biasa yang berkaitan dengan CHC. Ia dijumpai pada 11-62% pesakit dengan hepatitis C kronik (heterogenitas besar tanda-tanda mungkin hasil pengagihan serantau heogitis C-cryoglobulinemia bergantung). Serum pesakit cryoglobulinemic mengandungi cryoglobulins - imunoglobulin yang mendakan apabila suhu jatuh di bawah normal. Pesakit dengan hepatitis C mempunyai jenis cryoglobulinemia campuran II dan III, yang disifatkan oleh kehadiran poligonal cryopreculsating IgG (jenis III) atau campurannya dengan IgM monoklonal dengan aktiviti faktor rheumatoid (jenis II). Penampilan cryoglobulin sering diiringi oleh penurunan kepekatan aktif faktor pelengkap C3 dan C4 akibat penangkapan mereka dengan cryoprecipitate. Hypocomplementemia membawa kepada pengangkatan dipercepat cryoglobulins, kerana sistem pelengkap bertanggungjawab untuk menghilangkan agregat immunoglobulin. Virion HCV yang dikaitkan dengan antibodi dan / atau lipoprotein berketumpatan rendah juga terdapat dalam cryoprecipitates, tetapi antibodi anti-HCV tidak bertanggungjawab terhadap cryoprecipitation. Dalam beberapa kes, penangkapan virion oleh cryoprecipitate boleh menyebabkan penyimpangan dan bahkan hasil negatif negatif dalam penentuan HCV-RNA menggunakan PCR.

Pembentukan cryoprecipitates di dalam kapal membawa kepada peredaran periferal yang merosakkan dan merosakkan organ-organ dan tisu yang berkaitan. Cryoglobulinemia boleh menyebabkan vasculitis periferal dan sistemik, glomerulonephritis membranoproliferatif, myalgia dan myositis, artritis, terutamanya arthritis rheumatoid, sindrom Sjogren, sindrom Raynaud, neuropati periferal, fibrosis pulmonari, dan sebilangan yang lain. Kehadiran cryoglobulins dalam serum tidak selalu membawa kepada perkembangan proses patologi. Kepekatan cryoglobulin tidak berkait dengan tahap kerosakan hati pada hepatitis C. Namun, dicatatkan bahawa dengan jenis III cryoglobulinemia risiko mengembangkan karsinoma hepatoselular meningkat, dan dengan cryoglobulinemia jenis II risiko mengalami sirosis.

Penampilan dalam serum cryoglobulins, terutamanya jenis II (IgM monoklonal), menunjukkan proses penyusunan semula gen rantaian berat imunoglobulin dan pengembangan clonal B-limfosit. Kajian genetik molekul telah menunjukkan penampan semula gen ranta imunoglobulin pada pesakit dengan hepatitis C kronik, yang menyebabkan peningkatan kepekatan immunoglobulin monoklonal yang beredar. Proses-proses ini tidak semestinya membawa kepada munculnya cryoglobulins, gamma globulinopathy monospecific, yang tidak dikaitkan dengan imunoglobulin cryoprecipitate, dapat diperhatikan. Terdapat perkembangan klonal B-limfosit dalam infiltrat hati dan dalam nodus limfa, sumsum tulang dan darah periferal. Perkembangan klon B-limfosit, disertai dengan percambahan mereka, adalah peringkat pertama sel-sel limfoma / imunoplasmasioma yang bukan Hodgkin B. Penyakit ini (tetapi tidak lain bentuk limfoma bukan Hodzhkino) dalam kebanyakan kajian dikaitkan dengan jangkitan dan kegigihan jangka panjang HCV dalam kombinasi dengan perkembangan cryoglobulinemia. Secara praktikal, dalam 60% pesakit dengan hepatitis C kronik dengan cryoglobulinemia, ada beberapa pelanggaran morfologi sistem limfoid, yang mungkin prekursor keganasan sel B.

Mekanisme pembangunan tindak balas autoimun dan cryoglobulinemia dalam hepatitis C masih tidak jelas. Proses-proses ini tidak bergantung pada tahap viremia, tetapi berkaitan secara positif dengan tempoh jangkitan HCV. Penampilan autoantibodi tidak dikaitkan dengan genotip HCV spesifik, sedangkan data mengenai persatuan cryoglobulinemia dengan genotip HCV adalah samar-samar. Dalam kajian yang dijalankan di Itali dan Sepanyol, ditunjukkan bahawa di kalangan pesakit hepatitis C kronik dengan gamma globulinopathies, termasuk cryoglobulinemia, subtipe HCV 2a / s diguna pakai. Di Jerman dan di negara-negara Asia, tiada kekerapan genotip HCV tertentu di kalangan pesakit dengan cryoglobulinemia didapati. Data mengenai persamaan cryoglobulinemia yang mungkin berlaku dengan varian genetik tertentu HCV, yang berbeza dalam struktur utama rantau HVR1, memerlukan pengesahan. Sejumlah kecil pesakit dari mana sera dan cryoprecipitates didapati bahagian cDNA genom HCV, serta kemungkinan kesalahan dalam penentuan urutan nukleotida HVR1 tidak membenarkan untuk mendapatkan hasil yang signifikan secara statistik. Adalah dipercayai bahawa penyebab utama manifestasi autoimun dalam hepatitis C adalah genetik atau kecenderungan yang diperolehi untuk tindak balas autoimun, yang terdiri daripada disistulasi sistem imun, serta faktor persekitaran. Kecenderungan untuk autoimun mungkin berlaku kerana pemadaman klon tidak lengkap CD4 + T-limfosit khusus untuk epitope auto-T. Dalam penyakit autoimun, prevalen HLA alleles B8-DR3 dan -DR4 ditunjukkan. Data mengenai persatuan tindak balas autoimun dalam hepatitis C dengan kehadiran alel HLA tertentu adalah bercanggah. Penyebaran alel HLA-B8-DR3 ditunjukkan dalam beberapa kumpulan pesakit dengan hepatitis C dengan tanda-tanda hepatitis autoimun dan dengan cryoglobulinemia. Adalah menarik untuk diperhatikan bahawa, menurut Kirk A.D. et al., prevalensi alel HLA ini mungkin merupakan faktor risiko bagi perkembangan hepatitis C. Pasca-pemindahan, bagaimanapun, tiada korelasi yang terdapat antara manifestasi lain autoimun dan alel HLA. Walau bagaimanapun, kehadiran autoantibodies antithyroid dan perkembangan tiroiditis autoimun, yang dipergiatkan dalam rawatan interferon, sebahagian besarnya bergantung kepada kerentanan pesakit untuk induksi autoantibodi ini. Kemunculan beberapa autoantibodies, contohnya, LKM-1 terhadap cytochrome microsomal microsomal P450 2D6, boleh menjadi pemusnahan sel hati dan pelepasan protein intraselular ke dalam aliran darah. Fragmen protein ini tidak dapat bersentuhan dengan T-limfosit dalam proses pematangan mereka, dan penghapusan klon T-limfosit yang spesifik kepada mereka tidak berlaku. Induksi autoantibodies boleh berlaku disebabkan oleh persamaan struktur epitopes protein HCV dan protein organisma tuan rumah. Sebagai contoh, satu epitop protein nucleocapsid HCV sangat serupa dengan autoepitope anti-GOR antibodi, dan epitope HCV ini boleh merangsang pembentukan antibodi anti-GOR. Ini bukan autoantibodies, tetapi antibodi antibodi dengan reaktiviti silang terhadap protein organisma tuan rumah. Mekanisme sejenis induksi autoimunisasi kerana kesamaan epitopes protein virus dan organisma tuan rumah dirumuskan untuk tindak balas autoimun yang disebabkan oleh pelbagai virus, contohnya virus herpes simplex, serta agen berjangkit lain. Dalam pembentukan cryoglobulinemia peranan penting boleh dimainkan oleh kekurangan kongenital atau kekurangan sistem pelengkap, serta ciri lain fungsi sistem imun pesakit. Sebagai contoh, pesakit dengan hepatitis C kronik, disertai dengan cryoglobulinemia, mempunyai kepekatan antibodi yang rendah terhadap protein E1 dalam darah dan sering tidak mempunyai antibodi ke tapak 1921-1940, protein NS4 yang sepadan. Perbezaan seks dan umur ditunjukkan: autoantibodies dan cryoglobulinemia lebih kerap pada pesakit yang lebih tua; Cryoglobulinemia berlaku terutamanya pada wanita. Manifestasi klinik tindak balas autoimun dalam hepatitis C mungkin bergantung kepada faktor alam sekitar: di Sweden dan Ireland, tidak terdapat hubungan antara hepatitis C dan penyakit autoimun, berbanding dengan keputusan yang diperoleh di Itali, Sepanyol, Jerman, China, Korea, Rusia dan beberapa negara lain.

Ternyata, dalam hepatitis C, pelbagai mekanisme terlibat dalam pembentukan autoimun, seperti yang dibuktikan oleh kepelbagaian tindak balas autoimun. Salah satu penyebab utama pengaruh HCV terhadap sistem imun adalah kegigihan virus dalam sel limfoid. Replikasi HCV telah terbukti berlaku dalam sel CD34 + hematopoietik, walaupun perlahan-lahan. Dianggap bahawa sel-sel ini berfungsi sebagai takungan tambahan jangkitan. Di samping itu, HCV didapati dalam limfosit B-matang (CD19 + sel), dalam keratinosit dan sel endothelial (di mana ia boleh mendapat dalam bentuk kompleks dengan lipoprotein ketumpatan yang sangat rendah). Nampaknya HCV tidak mempengaruhi fungsi sel-sel ini di peringkat genetik, tiada salinan DNA genom HCV atau bahagiannya dimasukkan ke dalam genom sel tuan rumah. HCV tidak mengubah repertoir sel-sel limfoid dalam darah dengan meningkatkan kandungan limfosit tidak matang, berbeza dengan virus Epstein-Barr dan HIV. Ia lebih mungkin bahawa HCV akan terlibat dalam pengawalseliaan fungsi sel-sel sistem imun oleh para pengesan spesifik. Pada pesakit dengan CHC dalam serum, kepekatan CD23 larut dan reseptor larut TNF-alpha meningkat, sementara kepekatan cytokine lain tidak berbeza dengan norma. Kesan langsung atau tidak langsung protein struktur HCV terhadap faktor-faktor yang mengawal fungsi sistem imun adalah mungkin. Di atas, perencatan protein H-B oleh reseptor β-lymphotoxin telah disebutkan. Di samping itu, secara eksperimen menunjukkan bahawa tikus transgenik yang menyatakan amplop E1 dan E2 protein HCV menunjukkan gejala serupa dengan sindrom manusia Sjogren, yang merupakan salah satu manifestasi autoimun hepatitis C. Hubungan antara manifestasi autoimun dan tempoh penyakit menunjukkan bahawa pendedahan antigen jangka panjang pada sistem kekebalan tuan rumah adalah prasyarat untuk pembangunan autoimun.

Kehadiran autoantibodi dan cryoglobulin, terutamanya dalam kombinasi dengan lesi autoimun organ-organ tertentu, boleh mempengaruhi pilihan terapi untuk hepatitis C. Sebagai peraturan, kehadiran autoantibodi yang tidak mempunyai spesifik organ dan cryoglobulin tidak menjejaskan keberkesanan terapi interferon. Dalam pesakit-pesakit ini, hampir tiada reaksi buruk tambahan yang diperhatikan berbanding dengan pesakit dengan hepatitis C kronik tanpa manifestasi autoimun. Selain itu, rawatan dengan interferon dan interferon dengan ribavirin membawa kepada kelemahan reaksi autoimun dan kehilangan gejala klinikal cryoglobulinemia bersama dengan pengurangan atau kehilangan viremia. Ini bukti lanjut bahawa HCV mungkin merupakan agen etiologi penyakit autoimun ini. Walau bagaimanapun, penggunaan interferon di hadapan antitroid dan antibodi LKM-1 sering menyebabkan peningkatan tindak balas autoimun. Kehadiran data autoantibody dalam serum adalah kontraindikasi terhadap rawatan ini. Pesakit dengan hepatitis C dan tindak balas autoimun juga mempunyai risiko peningkatan kencing manis apabila dirawat dengan interferon.

Oleh itu, adalah perlu untuk menguji pesakit dengan hepatitis C untuk kehadiran manifestasi autoimun kerana keperluan untuk pendekatan khas untuk rawatan mereka. Sebaliknya, pesakit yang mempunyai penyakit autoimun tertentu perlu diuji untuk jangkitan HCV, kerana kesan sistemik HCV, yang lebih jelas pada masa kini, boleh menyebabkan manifestasi autoimun. Oleh itu, HCV, yang berterusan dalam kedua-dua hepatosit dan sel limfoid dan keratinosit dan bukan hanya membawa kepada organ khusus, tetapi juga untuk gangguan sistemik, boleh dianggap sebagai agen penyebab penyakit multisistem.

Kesimpulannya

Oleh itu, dalam kebanyakan kes-kes hepatitis C akut, sistem imun gagal menghapus virus. Masih ada idea yang jelas mengapa ini berlaku. Jelas sekali, HCV mempunyai kebolehan tetap evolusioner yang memastikan kegigihannya. Pertama, ia adalah kekerapan tinggi penggantian asid amino di kawasan tertentu protein virus yang mengandungi B atau T epitopes, seperti yang ditunjukkan untuk HVR1 dan beberapa epitop CTL virus. Kedua, sifat quasi-jenis HCV, yang membolehkan beberapa varian virus menetapkan isolat ini untuk mengelakkan penghapusan oleh antibodi dan sel imun. Ketiga, sejumlah protein virus berkesan dapat mengatasi mekanisme antivirus imunisasi, seperti yang ditunjukkan untuk NS5A dan protein teras. Keempat, virus itu boleh menjangkiti bukan sahaja hepatosit; dia terdedah kepada lymphotropism, mencipta jangkitan tambahan jangkitan.

Walau bagaimanapun, sistem imun dapat memberi kesan yang signifikan terhadap jangkitan HCV. Dalam 15% kes hepatitis C akut, ia berkesan memusnahkan virus, dan secara kronik orang yang dijangkiti HCV ia menyediakan sekatan jangkitan sederhana selama hampir 20 tahun. Faktor-faktor kekebalan utama yang memastikan penghapusan virus termasuk: titer tinggi meneutralkan antibodi, sengit dan diarahkan terhadap banyak antigen virus, respons Th dan CTL, dan protein protein yang disebabkan oleh IFN yang tinggi. Adalah dipercayai bahawa respon sedemikian dalam bulan pertama hepatitis C akut memastikan kejayaan penghapusan virus. Mungkin kelemahan mana-mana pautan dalam mekanisme imun antivirus membolehkan virus itu menggunakan satu set cara untuk mempengaruhi sistem imun. Kekerapan HCV yang berpanjangan boleh membawa kepada perkembangan sel-sel limfoproliferatif sel B, seperti cryoglobulinemia campuran, limfoma bukan Hodgkin yang ganas, dan rupa autoantibodi spesifik organ dan tidak khusus. Oleh itu, jangkitan HCV kronik harus dianggap sebagai penyakit multisistem.

Walaupun banyak percubaan mencipta sampel makmal mengenai vaksin terhadap HCV, tiada seorangpun yang berjaya. Adalah diharapkan bahawa meneutralkan penentu antigenik dengan salib-imunoreaktiviti yang luas akan dijumpai, yang akan menjadi objek reka bentuk vaksin.

Bagaimana meningkatkan imuniti dengan hepatitis C

Seperti yang diketahui semua orang, sistem imun tubuh manusia melawan pelbagai patogen, virus, termasuk virus hepatitis.

Bagaimana untuk membantu sistem imun kita, untuk merangsang kerjanya? Mari cuba cari artikel ini!

Terdapat beberapa jenis bahan yang mempengaruhi sistem imun:

  1. Immunomodulators adalah ubat-ubatan yang memulihkan aktiviti hubungan pertahanan imun yang rosak atau hilang kerana sebab tertentu. Iaitu, model-model bahan ini dan pampasan kadar imuniti dalam kes-kes di mana terdapat pelanggaran dan ia adalah khusus. Imunomodulator sangat relevan dalam rawatan HIV dan AIDS;
  2. Immunostimulants adalah ubat dan bahan yang merangsang semua bahagian sistem imun kita untuk berfungsi sekaligus. Mereka meningkatkan aktiviti di mana tiada disfungsi spesifik, aktiviti sistem kekebalan tubuh tertekan. Immunostimulants digunakan untuk merawat jangkitan tetapi pelbagai jangkitan badan;
  3. Immunocorrectors adalah kesan mata. Mereka digunakan dalam kes-kes di mana pencabulan kerja dalam imuniti diketahui dan ia bersendirian. Iaitu, apabila pelanggaran tidak rumit, tetapi satu pelanggaran yang tidak mempunyai kesan ketara terhadap elemen keselamatan yang lain. Dadah kelas ini baru-baru ini semakin digunakan dalam onkologi untuk rawatan tumor malignan;
  4. Immunosuppressants adalah bahan dan ubat-ubatan yang membolehkan menghalang kerja imuniti, jika perlu. Hanya terdapat dua kes sedemikian. Pertama: penyakit pesakit adalah akibat dari proses autoimun, di mana sistem imun memperlihatkan sejenis tindak balas allegik, hanya diarahkan bukan pada rangsangan luar, tetapi pada sel-sel organ tubuh. Dan yang kedua: jika pesakit telah menjalani pemindahan organ donor atau tisu.

Sebagai penggantungan kecil, saya ingin mencadangkan anda membaca artikel "Terapi interferon bebas untuk hepatitis C," yang mengandungi hasil kajian jangka panjang tentang rawatan hepatitis C genotip pertama.

Kami akan menganalisis dengan anda imunomodulator dan perangsang asal sintetik atau ubat-ubatan yang dibuat menggunakan teknologi nano. Sudah jelas bahawa kaedah yang sangat akan dihasilkan oleh mereka, jadi untuk bercakap, tidak semua orang suka.

Walau bagaimanapun, kita perlu memahami secara objektif bahawa dengan adanya pelanggaran serius terhadap kerja imuniti, sebenarnya hanya dana ini dapat membantu kita. Dan kemudian, produk sayur-sayuran (semula jadi) dengan kesan yang sama berfungsi sedikit berbeza.

Dadah sintetik memberi kesan kepada kadar pengeluaran protein tertentu dan sel imuniti - leukosit, limfosit, globulin, protein plasma reaktif. Jumlah mereka dalam darah tumbuh, dan peningkatan imuniti. Apa yang kita panggil pemodulasi imuniti semulajadi tidak mempercepatkan sebarang sintesis.

Perangsang semulajadi merangsang sistem saraf pusat, mempercepatkan proses metabolik. Kerana itu, sebagai contoh, racun lebah. Aliran darah mempercepatkan dan agen imuniti dihantar ke sel-sel yang terkena lebih cepat. Dan mayat, virus yang ditangkap oleh mereka, produk penguraian sel, dan toksin yang diretas oleh beberapa patogen dikeluarkan lebih cepat.

Cara semacam apitherapy seperti propolis, royal jelly, perga, adalah imunomodulator semula jadi yang berfungsi sebagai sumber vitamin, mineral, mikroelements, yang lazimnya kami menerima kurang dari makanan atau menerima dalam bentuk yang tidak aktif secara kimia.

Sekiranya seseorang mempunyai keabnormalan kongenital daripada imuniti, lebih baik kemungkinan imunomodulator semula jadi tidak akan membantu dalam kes ini. Tetapi jika badan kita hanya tidak mempunyai bahan yang mana agen pertahanan imun disintesis, masalahnya lebih mudah untuk diselesaikan.

Antara imunomodulator yang sesuai yang merangsang pengeluaran interferon mereka sendiri. Ini termasuk:

Di antara imunomodulator semula jadi atau semula jadi, anda boleh memilih cara berikut (produk lebah):

  • racun lebah (perangsang metabolik yang kuat);
  • propolis;
  • jeli diraja;
  • perga.

Jika anda mengesyaki kekurangan komponen pemakanan penyelesaian yang baik akan digunakan:

  • bijirin gandum, rai, gandum;
  • Ekstrak echinacea;
  • setiap hari - 100 g buah, kaya dengan vitamin C;
  • gelas serat mandatori sekali sehari, pada waktu malam;
  • Eleutherococcus.

Artikel Yang Berkaitan Hepatitis